原标题:“广东癌”免疫治疗获得新突破!中肿这项研究登上柳叶刀·肿瘤

【广州日报】中大治疗晚期鼻咽癌研究成果登上权威医学期刊《柳叶刀》晚期鼻咽癌患者将有国产抗癌药

原标题:我国自主研发PD-1单抗问鼎柳叶刀·肿瘤!晚期鼻咽癌一线联用疾病控制率达100%

数说“广东癌”


国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗乘胜追击,获得国际顶级期刊认可!

2015年,中国鼻咽癌新发病例数为6.06万人,死亡病例高达3.41万人,居世界首位!我国是鼻咽癌的高发地区之一,据世界卫生组织统计,全球80%的鼻咽癌发生在中国,其中广东省最多。据广东省肿瘤登记点对我省鼻咽癌情况统计的最新数据(2009年)显示:广东省鼻咽癌的发病率为10.51
/10万(全国的为2.05/10万),是全国平均发病率的5倍多。因此,鼻咽癌又被称为“广东癌”

稿件来源:广州日报2018-9-14第A16版 | 作者:周洁莹 | 编辑: |
发布日期:2018-09-14 | 阅读次数:

提起鼻咽癌,可能大多数人会比较陌生,有点像两万五千里长征——听说过,没见过。当然广东人除外。哈哈,有点夸张啦~但下面这张脸你一定见过。

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一直以来,晚期鼻咽癌仍以化疗为主。缺乏高效、低毒的靶向药物及新的治疗手段。因此寻找新的高效、低毒的治疗手段成为鼻咽癌研究领域的迫切任务。

“免疫治疗是目前恶性肿瘤治疗的一大热点,如今由我们自己的团队在鼻咽癌的免疫治疗上取得突破性进展,国产PD-1单抗治疗晚期鼻咽癌目前已进入国家FDA快速审批通道,最快有望明年获得适应症。”中山大学肿瘤防治中心张力教授团队研究证实,国产PD-1免疫治疗药物“卡瑞利珠”无论是单用还是与化疗联用,对复发转移的鼻咽癌均具有良好安全性及显著疗效。9月11日,这一成果发表在国际顶尖肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤》。
据透露,卡瑞利珠上市后极可能是世界上首个鼻咽癌免疫治疗药物;与已在国内以其他适应症获批上市的同类进口免疫治疗药物相比,国产PD-1单抗疗效和安全性相当,而价格更为亲民。
根据世界卫生组织的统计,全球80%的鼻咽癌发生在我国,其中广东省最多。此次研究的第一作者、中山大学肿瘤防治中心副主任医师方文峰介绍,一直以来,晚期鼻咽癌仍以化疗为主,缺乏高效、低毒的靶向药物和新的治疗手段,化疗患者需忍受较大痛苦,预后也不理想。近年的临床实践证明,对于复发和转移患者而言,目前的一线化疗客观有效率仅50%~60%,平均肿瘤控制时间仅为6~7个月,患者的平均生存期仅两年左右。
突破:中大治疗鼻咽癌研究成果登《柳叶刀》
以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了目前肿瘤治疗的局面,给患者带来长期生存的希望。中山大学肿瘤防治中心内科主任张力教授团队用卡瑞利珠单抗(我国自主研发的PD-1抑制剂)开展了两项临床研究,分别探索了卡瑞利珠单抗(单药方案)及卡瑞利珠单抗联合吉西他滨+顺铂化疗方案(联合方案)治疗晚期或复发鼻咽癌的安全性及疗效,结果显示,这两种方案对鼻咽癌都有良好安全性及显著疗效。
相关研究结果于近日发表于《Lancet
Oncology》(《柳叶刀·肿瘤》)上。张力教授为本文的独立通讯作者,中山大学肿瘤防治中心的方文峰、杨云鹏、马宇翔、洪少东以及广州中医药大学附属第一医院的林丽珠教授为本文的共同第一作者。
据悉,这是目前全球样本量最大的晚期鼻咽癌免疫治疗临床研究,该研究首次报道了鼻咽癌一线免疫联合化疗方案的结果,其客观有效率达到了91%,同时也是国产免疫治疗药物研究首次登上国际肿瘤学顶级杂志。
成果:对治疗鼻咽癌效果显著
如何让晚期鼻咽癌患者延长生命,活得更好?张力团队将目光投向了免疫治疗。张力教授团队前期研究发现,鼻咽癌肿瘤细胞存在的PD-L1抗体,就像给肿瘤细胞穿上了“隐身衣”,会导致人体的免疫卫士(T淋巴细胞)无法对其识别和攻击,肿瘤从而得以生长扩散。如果用新开发的PD-1/PD-L1抑制剂,就能解除机体的免疫抑制状态,让鼻咽癌细胞无从逃逸。他们把目光投向了免疫治疗药物——卡瑞利珠单抗(SHR-1210),卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂,可解除针对T细胞的抑制性信号,帮助体内的T细胞识别并杀死肿瘤细胞,起到抗癌的作用。目前,卡瑞利珠单抗已经申报批准用于霍奇金淋巴瘤的治疗。
张力教授团队于2016年起开展了两项I期临床研究:一是研究PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)治疗一线治疗失败后的复发或转移鼻咽癌患者;二是在原有优选方案顺铂联合吉西他滨方案的基础上再联合新型的PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)一线治疗复发或转移鼻咽癌患者。结果发现:单药治疗组,患者最佳总体有效率为34%,最佳疾病控制率为59%。中位无疾病进展时间达到了5.6个月。卡瑞利珠单抗单药治疗引起的3度及3度以上和严重不良反应发生率均较低;联合治疗组最佳总体有效率达到91%,最佳疾病控制率高达100%,中位起效时间为1.6个月。经过10.2个月的中位随访时间,目前联合治疗组的中位无疾病进展时间尚未达到,6个月及12个月无进展生存率分别为86%和61%。
进展:仍在招募患者入组
2018年6月,团队也启动了II期临床研究,持续向全社会招聘155名经二线及以上化疗失败的复发或转移鼻咽癌患者入组,同时还即将开展一个“PD-1联合一线化疗”与化疗相对照的III期临床试验,进一步验证免疫治疗在鼻咽癌一线治疗中的价值。张力透露,目前II期临床研究仍在招募患者,主要面向18~75岁局部复发或转移,并曾接受过一线含铂化疗和二线接受过单药或联合化疗治疗失败后的晚期鼻咽癌患者。最终筛选入组的患者将得到免费免疫治疗药物。
基于前期研究取得的良好效果,国家FDA已经同意将卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌的三线方案纳入快速审批通道,一旦进一步的临床研究取得成果,就将批准上市,用于治疗多次化疗失败并没有接受过姑息治疗的晚期复发转移鼻咽癌患者。“预计最快明年就能正式获批上市与患者见面。”张力说。
张力介绍,目前卡瑞利珠单抗首个申请的治疗适应症是霍奇金淋巴瘤,“我们在努力争取将其适应症扩展至鼻咽癌等多个病种。”张力表示,目前卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌已获得国家食药监局的快速审批资格,“它很可能是首个拿到鼻咽癌适应症的免疫治疗药物,让更多患者受益。作为国产药物,假如同期有同类进口药物获批治疗鼻咽癌,预计卡瑞利珠单抗在价格上也会便宜。”张力说。

没错,他就是港剧里的黄金配角张达明,几年前被诊断为鼻咽癌。坐标嘛……南方人先不要颤抖,鼻咽癌有救!

以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了目前肿瘤治疗的局面,给患者带来长期生存的希望。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗。中肿张力教授团队开展了两项临床研究,分别探索了卡瑞利珠单抗及卡瑞利珠单抗联合吉西他滨+顺铂方案治疗晚期或复发鼻咽癌的安全性及疗效,发现PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)单药及联合吉西他滨+顺铂方案对鼻咽癌具有良好的安全性及非常显著的疗效。

近日由我国中山大学附属肿瘤医院张力教授团队领衔的鼻咽癌研究刚刚发表在柳叶刀·肿瘤(Lancet
Oncology,IF:36.418)上,该研究结果显示:恒瑞自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗单用或联合GP(顺铂+吉西他滨)方案对复发或转移鼻咽癌患者疗效确切,耐受性良好!

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该研究是目前规模最大的PD-1单抗治疗鼻咽癌患者的临床研究,且疗效可观,前景大有可为。值得欣喜的是,这也是国内自主研发的PD-1单抗首次登上国际顶尖肿瘤学杂志,在帕博利珠单抗和纳武利尤单抗纷纷进入国门,一争高下之际,我国自主研发的卡瑞利珠单抗能迎头赶上,获得国际同行认可,实属难得!

相关研究结果于近日以快审通道形式发表于《Lancet
Oncology》上(IF:36.418)。(文章链接请拉至文末点击阅读原文)张力教授为本文的独立通讯作者,中山大学肿瘤防治中心的方文峰、杨云鹏、马宇翔、洪少东及广东省中医药大学附属第一医院的林丽珠教授为本文的共同第一作者。

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鼻咽癌高发于我国南方,晚期治疗捉襟见肘

这是目前全球样本量最大的晚期鼻咽癌免疫治疗报道,该研究首次报道了鼻咽癌一线免疫联合化疗方案的结果,同时也是国产免疫治疗药物研究首次登上国际肿瘤学顶级杂志。中肿又一次发出中国好声音!

在了解这项研究之前,先来了解一下鼻咽癌。

回顾:**探索晚期鼻咽癌治疗,**

刚刚提到,鼻咽癌的发病率并不高,从全球范围来看,鼻咽癌属于不常见肿瘤之一,但它有个特点——分布具有明显的地域特征。

张力团队上下求索

我国鼻咽癌的高发地区主要集中于广东、广西、湖南、福建和江西等南方省份,尤其是广东,鼻咽癌颇有“广东癌”之称。通常世界范围内鼻咽癌发病率不到1人/10万,但在我国高发地区其发病率可高达50人/10万

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鼻咽癌的发病因素较复杂,与遗传、EB病毒感染、生活环境、饮食习惯等都具有密切联系。无论如何,南方的朋友们,多关注下你的鼻子哦,如果莫名出现鼻塞、涕血、耳鸣等症状,不要掉以轻心,及时挂个号。

张力教授团队

那么鼻咽癌好不好治呢?

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首先,对于早期鼻咽癌患者,鉴于其放化疗敏感性较高,根治性放疗可以取得很好的疗效,局部控制率可达80%以上。

2016年:首次确定晚期

然而由于鼻咽癌症状隐匿,进展较快,确诊时中晚期患者约占70%~80%。鼻咽癌治疗失败的主要原因是出现远处转移,当转移至肝脏、肺部以及骨骼等部位,预期疗效将非常差

鼻咽癌一线优选方案

根据NCCN指南,对于未经治疗的复发(不宜手术及放疗)或转移鼻咽癌患者,含铂双药化疗是其标准治疗方案。过去凭经验常用的方案为5-FU联合顺铂(FP),不过张力教授于2016年发表于Lancet主刊的研究显示,吉西他滨联合顺铂(GP)相比FP能进一步改善患者的总生存,并且滴注和住院时间均缩短,患者依从性显著提高。这项研究为GP方案作为一线治疗提供了充分证据

我国是鼻咽癌的高发地区之一。近年来随着放疗技术的提升和综合治疗的改良,早期鼻咽癌的局部控制率和总生存大大提高,而远处转移和复发则是治疗失败和限制患者长期生存的主要原因。多年来,鼻咽癌一直无标准一线治疗方案,为了确定晚期鼻咽癌的标准一线治疗,张力教授团队于2012年启动了全球首个晚期鼻咽癌一线治疗的III期临床试验,对比了顺铂联合吉西他滨与顺铂联合5氟尿嘧啶一线治疗复发或转移性鼻咽癌的疗效与安全性。

然而,即便如此,当患者再次出现疾病进展时,又会面临没有适宜方案可用的尴尬局面

结果显示,顺铂联合吉西他滨方案的中位无进展生存期,有效率,总生存期均优于传统的顺铂联合5氟尿嘧啶方案,从此确立了晚期鼻咽癌一线优选方案。(2016年发表于柳叶刀主刊)

那怎么办呢?近年,以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂在各实体瘤领域捷报频传,考虑到鼻咽癌、尤其是WHO分型II型及III型的非角化性癌往往与EBV感染密切相关,具有独特的免疫学特征,机智的研究者迅速将目光投向免疫治疗。

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近水楼台先得月,卡瑞利珠单抗作为我国江苏恒瑞自主研发的PD-1单抗,已有多项临床试验在开展中。本次研究中,张力教授团队开创性地探讨了卡瑞利珠单抗单药或联合GP方案治疗复发或转移鼻咽癌患者的疗效及安全性

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铺垫了这么多,终于进入正题了!来来来,围观下国产PD-1单抗的抗肿瘤业绩。

2018年:探索鼻咽癌

免疫治疗新方案取得突破

卡瑞利珠单抗攻下鼻咽癌一二线治疗,一线联合化疗疗效尤甚!

为了寻找更好的高效、低毒的治疗方案,张力教授团队于2016年起开展了两项I期临床研究:一、研究PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)治疗一线治疗失败后的复发及转移鼻咽癌患者;二、在原有优选方案顺铂联合吉西他滨方案的基础上再联合新型的PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)一线治疗鼻咽癌患者。

首先,比较特别的是,这项研究是由两项Ⅰ期临床研究共同开展。其中单药研究共纳入一线或以上治疗失败的鼻咽癌患者93名,接受卡瑞利珠单抗单药治疗(1mg/kg,3mg/kg,10mg/kg及200mg固定剂量);联合用药研究中则纳入复发或转移后未经系统治疗的鼻咽癌患者23名,接受200mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案作为一线治疗。

结果发现:单药治疗组,患者最佳总体有效率为34%,疾病控制率为59%。中位无疾病进展时间达到了5.6个月。卡瑞利珠单抗单药治疗引起的3度及3度以上和严重不良反应发生率均较低。

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接下来我们先看卡瑞利珠单抗单药治疗的研究结果。

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卡瑞利珠单抗

联合治疗组,总体有效率达到91%,疾病控制率高达100%,中位起效时间为1.6个月。经过10.2个月的中位随访时间,目前联合治疗组的中位无疾病进展时间尚未达到,6个月及12个月无进展生存率分别为86%和61%。联合化疗组的毒性以化疗毒性为主,基本可管控。

单药二线及以上治疗疗效可观

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图1
卡瑞利珠单抗单药治疗的肿瘤缓解和无进展生存期分析

简单概括为:

卡瑞利珠单抗单药治疗组中,共91例患者纳入疗效分析。从上图可以看出:

PD-1抗体(卡瑞利珠单抗)对鼻咽癌高效、低毒

  • 91例患者中出现明确缓解(肿瘤退缩30%以上)的患者共有31名,总缓解率达到34%。
  • 疾病控制率(DCR)达到59%。其中两名(2%)患者达到完全缓解(CR),29名(32%)患者达到部分缓解(PR),23名(25%)患者达到疾病稳定(SD)。
  • 在无进展生存期(PFS)的分析中,中位PFS为5.6个月。

PD-1抗体(卡瑞利珠单抗)联合化疗疗效显著

此外,研究者还有一个有趣的发现。单药组中有8名患者曾接受过CTLA-4单抗ipilimumab的治疗,但疗效较差。令人惊讶的是,在接受卡瑞利珠单抗治疗后出现了明显缓解,客观缓解率达75%,明显高于之前ipilimumab的治疗效果(30%)

香港大学的Dora L W
Kwong教授在同期评论中强调:这是迄今为止在鼻咽癌领域报道PD-1疗效最好的研究。在令人兴奋的免疫治疗时代,免疫治疗对鼻咽癌的价值值得进一步研究。

尽管样本量较少,这仍不失为一个开脑洞的好机会,说不定PD-1单抗和抗CTLA-4联用或序贯使用会是一个潜在的挖掘点。

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安全性良好,不良反应可控

注: 香港大学的Dora L W Kwong教授在同期发表评论文章:

在I期临床研究最为关注的安全性方面,卡瑞利珠单抗表现出了良好的耐受性。

“卡瑞利珠单抗对于鼻咽癌: 一个新的希望?”

单药治疗相关不良反应大多为1-2级,均较为轻微,且临床可控。常见的有反应性毛细血管增生症、疲乏和甲减。

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3级及以上不良反应发生率较低,主要是口腔黏膜炎、AST升高以及贫血。

目前:卡瑞利珠单抗鼻咽癌

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注册临床研究正在开展

看完了卡瑞利珠单抗单药二线治疗,再来看看卡瑞利珠单抗+化疗在晚期复发/转移鼻咽癌一线治疗中的情况。

为了加速拿到卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌的适应症,张力教授团队正带领全国多家医院进行两个方向的注册研究:1、卡瑞利珠单抗单药三线治疗晚期鼻咽癌的二期注册研究;2、卡瑞利珠单抗联合化疗对比单用化疗一线治疗晚期鼻咽癌的三期注册研究。

卡瑞利珠单抗联合化疗一线完胜化疗,

福音:PD-1免疫治疗可能成为

ORR达到91%,DCR达100%

鼻咽癌新的治疗手段

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本项研究中,张力教授团队系统探索了卡瑞利珠单抗在一线治疗失败后的复发及转移鼻咽癌患者中的安全性及有效性,同时开创性的探索了卡瑞利珠单抗联合顺铂、吉西他滨方案一线治疗复发及转移鼻咽癌的临床疗效。该研究发表于国际顶尖肿瘤学期刊《Lancet
Oncology》上,充分体现了国际同行对本研究的高度认可,该研究为复发及转移性鼻咽癌的临床治疗提供了新的方案,同时该文章的发表也证实了国际上对于我国自主研发的PD-1单抗的高度认可。

图2
卡瑞利珠单抗联合GP治疗的肿瘤缓解和PFS分析

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单看上面的图就可以猜到,卡瑞利珠单抗联合GP治疗缓解率不错,肿瘤退缩30%以上的患者占了绝大多数。

张力教授研究团队

  • 在所有22名患者中,20名患者观察到缓解,其中1名患者达到CR(肿瘤100%退缩),19名患者为PR,总缓解率为91%。
  • 剩下2名患者达到SD,所有患者的DCR为100%。
  • 另外图2A中标注了每一位患者的疾病进展情况,中位达到临床有效时间为1.6个月,中位缓解持续时间尚未达到。
  • 6个月及12个月无进展生存率分别为86%和61%,中位PFS尚未达到。

本研究在国际顶尖肿瘤学期刊《Lancet
Oncology》上的发表,再次证明中山大学肿瘤防治中心在鼻咽癌领域的研究正领跑国际鼻咽癌临床研究。

联合治疗不良反应均可耐受

文、图/内科、党政办返回搜狐,查看更多

在卡瑞利珠单抗联合化疗治疗组中,最常见不良反应包括贫血、厌食、恶心、白细胞减少等。3级以上不良反应主要是化疗相关的骨髓抑制。

责任编辑:

不过所有不良反应均可耐受,研究过程中,并未有患者因不良反应而终止卡瑞利珠单抗治疗,仅有一名患者因神经毒性而中断过卡瑞利珠单抗,在不良反应得到控制后又继续接受卡瑞利珠单抗治疗。

登高致远,期待卡瑞利珠单抗更多惊喜!

该研究不仅是我国自主研发PD-1单抗在复发及转移性鼻咽癌中的开创性研究。更厉害的是,研究者大步流星,一石二鸟,联合一线和单药二线同时开展,且研究结果均十分喜人,为我国PD-1单抗攻占鼻咽癌治疗领域打通了枢纽。

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目前的治疗现状是,在复发及转移性鼻咽癌中,一线治疗可选方案本身就很匮乏,而一线治疗失败后,更是陷入无药可用的尴尬境地。卡瑞利珠单抗的出现很可能将缓解这一矛盾。

值得一提的是,本次研究中,卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗复发及转移性鼻咽癌,获得了91%的总缓解率和100%的DCR,疗效已远远超过目前的治疗方案!如果在未来Ⅱ、Ⅲ临床研究中仍能保持这种劲头,鼻咽癌的治疗现状将可能得到极大的改善。

作为一项Ⅰ期临床研究,必须承认还存在病例数较少、非随机对照设计的局限性。但好在瑕不掩瑜,此次能够获得国际肿瘤大V期刊Lancet
Oncology认可,起点之高,也代表着国际顶级学者对国产PD-1单抗的认可,是国产PD-1单抗走向国际舞台的重要里程碑。

一切才刚刚开始,未来,期待卡瑞利珠单抗能带给我们更多惊喜,我们拭目以待!

转载自:医学界肿瘤频道(版权归原作者所有,如有侵权,请联系我们删除)返回搜狐,查看更多

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